一线队开始职业生涯，之后效力于比萨足球俱乐部、塞维利亚足球俱乐部、马德里竞技足球俱乐部、国际米兰足球俱乐部、拉齐奥足球俱乐部、马德里竞技、阿韦亚内达竞技足球俱乐部。迭戈·西蒙尼的职业生涯共夺得过七座冠军奖杯，其中包括一次西甲联赛冠军、一次意甲联赛冠军以及1997-98赛季欧洲联盟杯冠军，2006年2月迭戈·西蒙尼宣布正式退役。
1988年至2002年，迭戈·西蒙尼代表阿根廷国家男子足球队出场一百零六次，打进十一球，参加过1994年、1998年、2002年三届世界杯，并帮助阿根廷国家队夺得1991年、1993年美洲杯冠军，在此期间迭戈·西蒙尼还代表阿根廷国奥队夺得1996年亚特兰大奥运会男子足球赛银牌。